睡眠是人体健康维持的关键生理过程。然而，现代生活方式的改变导致越来越多的人面临睡眠质量差或睡眠不足的问题，这直接引发了诸多健康隐患。睡眠片段化（Sleep Fragmentation，SF），即睡眠过程中的结构性中断，常见于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）、衰老及神经退行性疾病中。研究证明，长期的睡眠中断与代谢、认知、心血管及免疫功能等多种生理障碍密切相关。睡眠中断会导致大脑代谢发生改变，并影响代谢激素（如瘦素及胃饥饿素）的调控，从而可能引起认知障碍和2型糖尿病的风险增加。此外，长期的睡眠中断还会导致多种组织中的细胞损伤与死亡，阻塞性睡眠呼吸暂停患者通常伴随有肠道屏障功能受损及肠道微生物失衡。因此，解决睡眠障碍对防止代谢功能紊乱至关重要。

在2024年8月19日，四川大学华西医院的李涛教授团队联合中国科学技术大学的曹洋教授及新疆自治区人民医院的李南方教授，在《Cell Metabolism》杂志上发表了题为《Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption》的封面文章。该研究关注普遍存在的睡眠问题——碎片化睡眠（SF）对葡萄糖代谢稳态和认知功能的影响，首次揭示了乙酸在SF条件下维持糖代谢稳态和认知功能的重要作用。研究详细分析了乙酸如何通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解与三羧酸循环（TCA），从而调节葡萄糖代谢，维护SF情况下的代谢稳态与认知功能。

研究团队利用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对自由活动的小鼠进行间歇性刺激，建立慢性SF模型。同时，借助该公司的能量代谢系统实时监测动物在24小时内的进食及活动量。研究结果显示，SF小鼠中出现了葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤，具体表现为糖耐量受损、胰岛素敏感性降低以及脑葡萄糖摄取和利用障碍。

在分析肠道产乙酸细菌群时，研究者发现，SF小鼠的肠道微生物显著变化。核磁共振碳谱（13C-NMR）及13C-Flux分析显示，下丘脑中的乙酸水平增加，而乙酰辅酶A合成酶1（Acyl-CoA Synthetase Short-Chain Family Member, ACSS1）的表达显著下降。这一变化导致乙酸在下丘脑的积累并减少其在细胞线粒体中的氧化利用。研究进一步表明，外源性提升全身及下丘脑的乙酸水平能够改善SF小鼠的葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和学习记忆等认知功能。

研究发现，ACSS1在星形胶质细胞中具有特异性表达，且在SF状态下，条件性基因敲除（Conditional Knockout，cKO）小鼠的葡萄糖代谢和认知功能明显优于同窝的野生型小鼠。这一发现表明，下丘脑ACSS1的表达下降导致乙酸积聚，从而影响葡萄糖代谢和认知能力。

此外，研究还发现SF小鼠下丘脑的室旁核（Paraventricular Nucleus，PVN）中的星形胶质细胞显著活化。通过神经环路追踪和电生理检测，研究者发现PVN与海马之间存在功能性连接。通过对PVN区域乙酸水平的干预，研究者成功调节了SF小鼠的葡萄糖代谢及认知表现。

在体外培养的下丘脑原代星形胶质细胞实验中，研究者发现，乙酸可以促进细胞对葡萄糖的摄取，并增强丙酮酸羧化酶（PC）的活性，促进糖酵解及TCA循环。研究还利用分子动力学模拟分析乙酸小分子与PC蛋白的结合机制，进一步阐明了其工作原理。

为探索乙酸在改善葡萄糖代谢异常方面的潜力，研究者对SF小鼠及高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行了为期两周的乙酸钠处理，发现该处理显著改善了小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。另外，通过全基因组关联分析（GWAS）发现，乙酸与人类的葡萄糖代谢表型存在负相关性，尤其是在阻塞性睡眠呼吸暂停合并2型糖尿病患者中，乙酸水平的增加与代谢状态呈现一定的关联性。这些发现进一步强调了乙酸在调节人类葡萄糖代谢中的重要角色。

综上，研究表明乙酸能够通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶活动，改善SF小鼠的葡萄糖代谢和认知能力，揭示了在睡眠紊乱情况下乙酸所维持的代谢稳态的新机制。本研究的成果也使其成为《Cell Metabolism》杂志的封面文章。

在此特别感谢塔望科技开发的睡眠剥夺及能量代谢系统在本研究中的重要支持，及李涛教授团队的宝贵建议。四川大学华西医院的李涛教授、中国科学技术大学的曹洋教授及新疆自治区人民医院的李南方教授为本论文的共同通讯作者，而贺琴琴、戢力维等为共同第一作者。

关于李涛教授：李涛教授是四川大学华西医院的研究员及博导，同时也是中组部“万人计划”青年拔尖人才。他担任科技部副部长，并且主导国家老年疾病临床医学研究中心的相关研究。李教授的研究聚焦线粒体能量代谢和心肌损伤修复，发表了50余篇SCI论文，包括《Cell Metabolism》、《Circulation Research》等知名期刊。