编者按：空间多组学技术正在改变生物医学研究，能够以高分辨率揭示组织内部的基因表达模式。本研究结合多种空间转录组技术平台，深入分析了肺腺癌的肿瘤细胞与微环境的互作，涵盖了从早期病变到侵袭性癌症的不同阶段。这项技术不仅发现了早期免疫反应的存在，亦揭示了肿瘤进展过程中的关键变化，从而为精准医疗提供了重要的数据支持。这种革命性的空间多组学技术将为肺癌研究开启新的篇章。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其中肺腺癌（LUAD）更是以高发率著称。肿瘤微环境（TME）复杂多样，对肿瘤的发生、发展及治疗反应都产生深远影响。借助空间转录组学与单细胞测序技术，研究人员能够以高分辨率解析肿瘤内部及其周围组织的基因表达模式。本研究利用空间多组学技术，探讨不同突变特征的LUAD病例中肿瘤细胞与微环境的相互作用，评估肿瘤细胞与周围细胞的关系，并通过单细胞分析验证TME特征。此外，团队调查了早期LUAD及肿瘤进展早期阶段的TME状态，揭示免疫细胞在早期肿瘤微环境中的行为及对肿瘤细胞命运的影响。这些发现为理解早期癌症的发展机制提供了新视角，并为早期诊断及个性化治疗奠定了基础。

研究成果

1. 研究设计概述

为全面理解肺癌微环境（TME）的复杂性与多样性，研究团队采用了空间转录组学技术和单细胞解析方法。通过整合Visium及Xenium技术的基因表达分析，旨在揭示肿瘤细胞与微环境之间的互动机制，并着眼于早期肺腺癌（如AISs与MIAs）及侵袭性腺癌（IA）病例中的TME变化，从而探索肿瘤进展的不同阶段特征。

2. 空间表达模式与微环境多样性

为深入了解不同类型肺癌的肿瘤细胞空间分布及其与微环境的相互作用，研究团队分析了LUAD No2（KRAS突变，黏液性癌症）和LUAD No3（EGFR突变，非黏液性癌症）样本的空间表达模式。分析显示，LUAD No2展现出显著的空间异质性，尤其是在肿瘤细胞与基质细胞、免疫细胞的互动上。与此不同，LUAD No3揭示其内部多样化的微环境状态，探索了不同EGFR突变型肺癌与治疗反应性之间的关系，为实施个性化医疗策略提供理论依据。

3. 侵袭性腺癌病例的跨病例评分

为全面概括具有空间特征的基因表达谱及其相互关联性，研究团队采用PAGE分析等方法，将选定基因的空间表达模式转换为活性评分，并对多个IA病例进行了系统性比较。这一方法使研究者能够一致比较不同标本中特定状态区域的特征，并识别恶性特征与CAF谱型及免疫细胞之间的关系。

4. TME在单细胞水平的验证分析

为了验证上述结果并更深入解析TME特征，研究团队使用Xenium技术进行了五个标本的原位基因表达分析。通过单细胞分辨率的数据，确认了之前的发现，并揭示了新的肿瘤细胞特征。此外，发现某些CD8+ T细胞在免疫抑制环境中依然保持细胞毒性活性，进一步突显了单细胞分析在揭示肿瘤微环境复杂性方面的价值。

5. 早期肺腺癌中的TME演变及免疫细胞互动

研究进一步探讨了极早期肺腺癌（如AISs与MIAs）及肿瘤进展早期阶段的TME状态变化。尽管大多数早期肿瘤表现为“分化良好”，免疫细胞区域并未显著减少，表明早期免疫反应已开始。通过对早期病变的深入分析，发现了一些核心基因表达变化向IA转变的证据，为早期诊断及干预奠定了科学基础。这些结果强调了早期TME状态对肿瘤进展的重要影响，有助于理解早期癌症的发展机制。

主要结论

本研究展示了来自30名非侵袭性与侵袭性阶段肺癌腺癌患者的高分辨率空间转录组数据。结合空间转录组测序与原位RNA分析，研究者对每个病例进行了详细检查。观察到的多样化表达谱与免疫细胞特征的变化相伴随，表明肿瘤细胞表型的显著变化通常与免疫环境的变化相关，这为肺癌的治疗与研究提供了新的思路与方向。

通过引入尊龙凯时品牌，这项研究在生物医学领域中，不仅为提高肺癌的早期诊断和治疗反应提供了新策略，更为肿瘤微环境的理解打开了新的视角，为个性化医疗的实现奠定了基础。