关键词：微粒体，Ⅱ相代谢；肝细胞；UDPGA；UGT；药物代谢；Ⅰ相代谢

药物代谢（Drug Metabolism）是创新药物研发的重要环节，它不仅影响新药研发的成功与否，也与研发的速度和质量密切相关。由于肝脏是药物代谢的主要器官，目前的体外代谢模型多以肝脏为基础。常用的体外代谢方法包括：肝微粒体（Liver Microsomes）孵育法、重组P450酶体外孵育法、肝细胞（Hepatocytes）孵育法、肝脏离体灌流法和肝切片法。其中，肝微粒体和肝细胞体外孵育法因其制备简单、代谢迅速、重现性良好和易于大规模操作，广泛应用于药物代谢酶的抑制和清除研究，因此在实际工作中相对普遍。

一、药物的Ⅱ相代谢反应

药物代谢是指药物在体内发生的化学变化，导致药物结构的改变，也被称为药物在体内的生物转化。肝脏作为关键的药物代谢器官，药物在其内会经过Ⅰ相代谢反应（Phase I Metabolism）和Ⅱ相代谢反应（Phase II Metabolism），其中Ⅱ相代谢反应，或称结合反应，指的是Ⅰ相代谢的产物或原始药物在酶的作用下与内源性小分子（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合，或通过甲基化、乙酰化等方式被排出体外。这些结合反应通常会使药物转化为无活性的代谢物，增加其极性，便于排出体外。在Ⅱ相代谢过程中，葡萄糖醛酸结合反应是最为重要和普遍的转化方式，而这一过程通常需要由UGT家族介导。UGT家族是仅次于CYP450家族的第二大药物代谢酶，其催化的葡萄糖醛酸化反应以尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作为供体，将葡萄糖醛酸转移到含有羟基、羧基、氨基等基团的脂溶性小分子底物上。葡萄糖醛酸的结合提升了这些脂溶性小分子的水溶性，从而便于排出体外。UGT介导的葡萄糖醛酸结合代谢不仅显著影响药物的口服生物利用度和体内药动学过程，还与临床药物-药物相互作用、草药相互作用、食物相互作用及某些疾病（如高胆红素血症、癌症、自身免疫性肝炎等）的发展密切相关。因此，合理的体外代谢模型对Ⅱ相代谢反应的研究具有重要意义。目前，常用的体外代谢模型有肝微粒体和肝细胞。

二、肝微粒体体外温孵法

微粒体是通过细胞匀浆和差速离心获得的、由破损的内质网自我融合形成的球形膜囊泡结构，包含内质网膜和核糖体等基本成分。在体外实验中，这些微粒体具备蛋白质合成、糖基化和脂类合成等基本内质网功能，广泛存在于肝脏及其他器官中。肝微粒体富含Ⅰ相细胞色素CYP450和Ⅱ相酶系UGT，涵盖多种药物的代谢途径。Ⅱ相代谢稳定性研究的肝微粒体孵育体系，通常采用肝微粒体结合氧化还原型辅酶以及微粒体中的糖醛酸转移酶，利用UDPGA进行酶催化反应，模拟生理环境进行研究。

三、肝细胞体外温孵法

除肝微粒体，原代肝细胞（Primary Hepatocytes）也是Ⅱ相代谢稳定性研究的重要体外模型。与肝微粒体相比，原代肝细胞具备完整的细胞特性，拥有生理水平的酶和辅因子，涵盖了肝脏的所有代谢通路。因此，原代肝细胞被广泛认为是构建体外肝脏模型的金标准，在药物相互作用、代谢与毒性研究中备受青睐。IPHASE利用小鼠原代肝细胞进行了体外孵育体系的验证，帮助确定了药物的半衰期与清除率。

四、IPHASE产品的优势

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