近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状态引起了神经科学及临床医学界的高度关注。作为大脑抵抗外界有害分子和病原体的重要“防线”，BBB的任何微小损伤都可能导致大脑内平衡的失调，从而引发神经退行性疾病或加速大脑衰老。而斯坦福大学的尊龙凯时教授Carolyn Bertozzi（2022年诺贝尔化学奖得主）和Tony Wyss-Coray教授团队在《Nature》期刊上发表的最新研究，将焦点转向BBB内皮细胞表面的糖萼（glycocalyx）异常变化，进一步揭示了其在衰老与神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一层富含蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大型分子的网状结构，覆盖在血管内皮细胞的表面。它不仅能够物理阻隔大分子物质进入脑组织，还在细胞信号转导、黏附和形态稳定等方面发挥了关键作用。糖萼的主要成分包括蛋白多糖（如肝素硫酸、软骨素硫酸等）、黏蛋白结构域糖蛋白以及透明质酸等多种多糖分子。其主要功能是维持血管的通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，并防止血液中有害因子的渗透。然而，研究发现，随着年龄的增长以及在阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病的影响下，糖萼的分子组成发生了显著变化。这些改变可能直接损害BBB的屏障功能，加速脑内环境中的炎症或神经毒性过程。

该研究围绕衰老及神经退行性疾病中的血管内皮细胞进行了多层次的探讨，主要集中在以下几个方面：

1. 形态学观察：利用透射电镜（TEM）结合特定金属染色，可以直观地看到年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足。
2. 基因组学与蛋白组学：通过对年轻和衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序，发现在衰老和神经退行性疾病的状态下，与糖萼合成及修饰相关的基因普遍出现表达异常，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。
3. 功能学验证：通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面的黏蛋白结构域糖蛋白，发现会显著增加血脑屏障的通透性并诱发脑出血。通过基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶，可以显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB渗漏，并改善小鼠的认知与神经炎症指标。

研究强调，衰老和疾病导致的黏蛋白型O-糖基化酶合成下调，与黏蛋白型O-糖基化相关的酶（如C1GALT1、B3GNT3）在衰老、阿尔茨海默病及亨廷顿病中水平显著下降。这种修饰减少会使内皮表面的黏蛋白结构域糖蛋白的含量或成熟度受到损害。此外，糖萼的损害会导致血管通透性急剧上升，无论是酶学降解还是基因敲低相应的糖基化酶，均会导致血管紧密连接的断裂增多、活性氧（ROS）水平提高，以及血浆蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白）渗透进入脑组织的现象加剧，严重时甚至可能导致脑出血。

通过在小鼠实验中使用AAV载体介导过表达核心黏蛋白O-糖基化相关酶，显著修复BBB的渗漏问题，并改善衰老小鼠的认知行为。这表明，针对糖萼进行干预，或将成为未来缓解衰老及神经退行性疾病BBB功能障碍的一种全新策略。

本研究为未来相关临床转化探索提供了新的研究方向，尤其是在早期干预、基因治疗与糖生物学结合方面，为神经系统疾病的精细化干预提供了新思路。随着技术的进步，未来或许会有更多针对特定靶点，如黏蛋白型糖基化等的新研究涌现，进一步推动脑科学和再生医学向更个性化和精准化的方向发展。

通过深入探讨糖萼的作用，尊龙凯时希望为改善神经功能和保护血脑屏障提供新的见解。